【全球首例豬腎移植完成,供體“自由”了嗎?】“這並不是科學技術的進步,只是倫理學突破,但具有明顯的預示性臨床意義。”對於全球首例將豬腎植入人體的器官移植手術,華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院器官移植研究所教授、《中華器官移植雜志》總編輯陳忠華作出上述評價。

10月19日,美國紐約大學朗格尼醫學中心移植外科教授Montgomery團隊宣布,他們成功將基因編輯後的豬腎移植給了一名腦死亡者。移植術後,無超急性排異反應,產生尿液、肌酐水平下降,並正常“工作”了54個小時。

“效果甚至比我們預期的還要好。”試驗結束後,Montgomery 興奮地表示。

諸多業內人士認為,此例手術在器官移植發展史上具有重大里程碑意義,也為將來潛在的異種器官移植帶來希望,有望解決目前供體短缺的問題。“圍觀”新聞的公眾也憧憬,或許以後人類借此有望實現器官移植的供體“自由”。

不過,陳忠華告訴《中國科學報》,嚴格來說,這並不是一次真正意義上的臨床異種移植,只能說是一種介於動物實驗與臨床研究之間的“亞臨床試驗”——有相關資質的醫護人員在一例已經腦死亡但還有人工呼吸機供氧、有良好循環狀態的受試者身上進行的異種器官移植亞臨床試驗。這一特殊模型的建立和試驗研究是非人靈長類試驗與臨床研究之間必不可少的“橋梁”。

△ 器官供體缺口巨大

當今,器官移植已經被社會普遍接受,它是解決很多終末期器官功能衰竭問題非常有效的手段,使成千上萬生命垂危的病人擺脫了死亡陰影,生命得以延續。

“隨著有效安全的免疫抑制劑在臨床的推廣使用,器官移植工作開展得越來越普及,特別是心肝腎的移植數量更是逐年遞增。”北京大學第三醫院普外科主任醫師修典榮在接受《中國科學報》採訪時表示,該院最長一例肝移植患者已經正常存活21年,並且免疫制劑的使用達到了幾乎可以忽略的劑量。

遺憾的是,國內外器官移植的缺口巨大。相關數據統計顯示,我國每年超過30萬人的器官出現衰竭,有移植手術需求,但受器官來源、經濟條件、醫療條件的限制,每年僅有約1萬人能夠接受移植手術。

據中國器官移植發展基金會理事長黃潔夫介紹,自2015年1月1日起,我國公民自願器官捐獻成為國內器官移植唯一器官合法來源。“雖然近幾年公民自願器官捐獻的數量每年以20%的速度增長,但依然無法滿足患者的需求。”

△ 異種移植能否成功逃避超急性排斥反應

“如果能將基因編輯過的通用型無菌動物器官移植給人類,勢必會大大改善器官供體短缺的局面。”陳忠華表示,因豬的器官大小,比如心臟、腎臟、肝臟等與人類相似,有可能發揮類似的功能替代作用。而且豬是經濟型可量產動物,因此被視作理想的器官供體來源。

但人與豬的不同之處在於,豬比人多一種蛋白酶,這種蛋白酶可以把α-Gal基因置於細胞表面的分支糖鏈上,使人體免疫系統把α-Gal作為攻擊的信號。

“這也是異種器官移植面臨的最大問題之一 ——超急性排異反應。”陳忠華表示,所謂的超急性排異反應是指在器官移植後,以分鐘和小時為計、隨之而來的急性排異反應。

不過,基因編輯技術的出現,似乎給異種器官移植帶來了“曙光”。

早在2003年,美國Revivicor公司便創造了世界上第一個敲除α-Gal的克隆轉基因豬。而此次手術使用的豬,正是用基因技術敲除了會引起免疫排斥的α-Gal基因的豬。

修典榮表示,此次手術的確顯示,敲除α-Gal後能夠逃避超急性排斥反應。但引起超急性排斥反應的靶點卻不只α-Gal,還有CMAH基因、β4GalNT2基因和ASGR1基因等。“將相關基因都敲除,或許才能把異種移植超急性排斥反應降到最低。”

此外,肝臟功能複雜,僅以蛋白合成來說,動物肝臟合成的白蛋白與人白蛋白並非完全相同。因此,在修典榮看來,真正實現異種移植還需要進一步研究。

△ 主要是倫理學的突破

對於相關媒體將其稱為“世界首例”,陳忠華持保留意見。

他認為,此次實驗結果尚未經過同行評議,也尚未在正式醫學期刊上發表。就媒體提供的有限訊息而言,只能說是一種比頂級動物實驗(非人靈長動物)更高一級的新模型的建立。

《中國科學報》記者在紐約大學朗格尼醫學中心官網上也注意到,此次手術並不是將轉基因豬的腎直接移植到人體內,而是附著在受試者的大腿上部、腹部外的血管上,並蓋有保護罩以便進行觀察和腎組織取樣。研究者在54小時後撤掉了受試者的呼吸機,標志著試驗結束。

“這種模型統稱為在體灌流術,已經無限接近於體內移植。”陳忠華說,早在2018—2019年,他就在美國移植大會上與Montgomery針對這一亞臨床模型及研究進行過深入討論,並向國內同行進行了詳細通報。同時,他也在國內相關移植中心進行了周密部署。“去年底,我們就已經完成了周密策劃和相應的準備工作。”

陳忠華認為,在醫療技術上,這種手術並不難,而為何2~3年後才得以實現,其中最重要的原因就是,倫理學障礙以及知情同意前提下的標准試驗的尋找和徵集。

在美國,腦死亡是終止治療的法定標准。而我國腦死亡臨床判定雖已有了自己的醫學標准及規范,但普及性應用仍然缺乏相應的政策、法規、法律支撐。

北京協和醫學院人文學院副教授張迪告訴《中國科學報》,異種器官移植的安全性問題還需考慮跨物種感染對個體和人群健康的影響。

比如,有研究顯示,有些動物攜帶的病毒、細菌病原體在攜帶者體內不發病,但對人類也許是致命的,也可能與人體病毒基因重組產生新的病毒導致疫病的產生和流行。而這不僅會影響受者個體健康,還可能會威脅人群健康。

此外,跨物種移植還涉及人類尊嚴、人格同一性、技術可及性和動物福利等問題。“異種移植的受者可能認為,自己不再是人類、不再是以前的自己,變成了另一個人或物種。”張迪說。

△ “我們不可能永遠停留在實驗室”

當然,器官移植是一項複雜的系統工程,除供體短缺問題,還有高昂費用、急性排斥反應、免疫抑制劑使用的副作用以及免疫抑制劑使用後的感染問題。

“有的患者器官移植後長期效果滿意,但也有患者會出現原發疾病複發問題。此外,移植後患者的長期管理隨訪也不容忽視。”修典榮說,任何科技的發展在給人類帶來進步的同時,都會產生新的問題,雖然還不能預測動物器官最終應用到臨床會產生哪些問題,但應該提前做好相關科學研究,並討論技術所引發的倫理、法律和社會問題。比如,動物器官植入人體後的長期反應如何、動物基因對人體的長期影響到什麼程度。

“但我們不可能永遠停留在實驗室,總要邁出一步。”陳忠華表示,科技的每一次重大進步必然會對倫理道德提出更高的要求,而倫理道德的高標准又指引科學技術朝著正確方向邁進,但最終目的都為人類健康服務。http://t.cn/A6MeXmTH

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