#小柯機器人# 【研究發現運動通過代謝重編程誘導出肝臟枯否細胞抗炎受訓後免疫】6月14日晚,俄亥俄州立大學黃海/Allan Tsung/鄧美虹研究團隊在Nature Metabolism發表研究論文,率先發現運動通過代謝重編程誘導出肝臟枯否細胞抗炎受訓後免疫(trained immunity),最終改善肝臟I/R後的炎症損傷。

DOI:10.1038/s42255-021-00402-x

本文作者重點關注肝臟手術過程中的炎症反應及肝臟損傷。肝臟缺血再灌注(Liver ischemia/reperfusion injury, I/R) 損傷常見於肝移植、肝臟部分切除術、失血性休克等,是困擾手術成敗和導致患者死亡的重要原因。現有治療策略在預防肝臟I/R損傷或顯著逆轉肝臟I/R損傷等方面收效甚微,因此,對於接受肝臟手術的患者,尤其是有肝功能減退等既往肝病背景的患者,尤其需要更為可靠、有效的治療方法。

作者使用小鼠肝臟I/R損傷模型,模擬臨床肝臟手術中I/R損傷,發現4周的術前有氧運動可以顯著保護肝臟免受肝臟I/R後的炎症損傷,這種保護效果在完成術前運動療法後的7天內仍然存在。作者更進一步利用單細胞測序 (Single-cell RNA sequencing, scRNA-seq) 及基於質譜流式細胞術 (CyTOF) 等技術進一步研究發現運動對肝臟免疫微環境有影響。即參與術前運動的小鼠肝臟巨噬細胞即枯否細胞(Kupffer Cells, KCs)顯著增加,且運動組促使小鼠肝臟KCs具有顯著抗炎表型。

運動訓練已被證明能夠啟動多種細胞的代謝重編程,如在動物模型中,通過改善老年小膠質細胞(中樞神經系統巨噬細胞)糖酵解的增加,提高老年動物的認知能力。免疫細胞的代謝狀況對其炎症表型至關重要,例如,促炎巨噬細胞通過有氧糖酵解獲得能量,而抗炎巨噬細胞通過氧化磷酸化獲得能量。基於此,作者使用Seahorse及Metabolomics等技術更進一步分析運動前後肝臟KCs,研究發現,運動對肝臟KCs的代謝環境有影響,即術前運動可以使巨噬細胞獲得能量的的方式由促炎的有氧糖酵解轉變為抑制炎症的氧化磷酸化。

Trained Immunity是指固有免疫系統獲得免疫記憶,即當固有免疫細胞在遇到第一次“刺激”時經曆長期的功能重編程後返回到非激活狀態下,如果遇到第二次“刺激”,則會強勁地重新激活,並展示出高度的適應性免疫特性。研究機制發現運動增加了Itaconate的水平。Itaconate是TCA循環中的一種抗炎代謝產物。Itaconate通過Nrf2分子信號通路將KCs“訓練”成具有抗炎作用的巨噬細胞,即運動通過對Itaconate的代謝重編程誘導出肝臟KCs獲得具有抗炎作用的trained immunity,最終改善肝臟I/R後的炎症損傷。

“我們都知道運動有益身體健康,但我們對運動對身體的保護機制,特別是對局部器官的保護機制,還是不清楚的。”文章的主要通訊作者,俄亥俄州立大學詹姆斯腫瘤醫院腫瘤外科黃海助理教授說,“我們的研究發現了運動通過代謝重編程,使肝臟巨噬細胞這樣的固有免疫細胞獲得免疫記憶來對抗手術應激造成的炎性損傷。這使我們對運動對肝臟的保護機制有了新的認識。”

“我們的研究為臨床應對手術應激提供了新的思路,也發現了相應的細胞和分子靶點,可用於潛在的藥物開發來模擬這種術前運動治療策略,使運動不耐受的患者也能受益。”黃海助理教授表示,“也希望通過我們的研究來再次呼籲大家堅持運動是對健康有益的”。

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