【偏頭痛“松箍咒”的“祕密組織”被識破[並不簡單]科學家揭示抗偏頭痛藥物選擇性作用機制】當前,全球范圍內飽受偏頭痛“緊箍咒”折磨的人超過10億。2019年,美國FDA批准了一種新的“松箍咒”藥物拉米替坦,這是一種高選擇性靶向5-HT1F的新型急性偏頭痛治療藥物——,能有效避免曲普坦類藥物在心血管方面的副作用,然而其選擇性靶向5-HT1F受體的機理尚不明確。

近日,中國科學院上海藥物研究所研究員徐華強團隊利用冷凍電鏡技術,首次解析了5-HT1F受體結合G蛋白以及抗偏頭痛藥物拉米替坦的複合物結構,揭示了拉米替坦選擇性結合5-HT1F受體的結構基礎。相關研究成果http://t.cn/A6fnSpHZ 發表於《細胞研究》。

偏頭痛是一種影響極為廣汎的神經系統疾病,還會伴隨抑郁症、焦慮症、癲癇、肥胖和其它慢性疼痛等一系列病症,給患者及其家庭帶來沉重負擔。據統計,歐洲每年因偏頭痛造成超過270億歐元的經濟損失,在中國約每11個成人中就有1人遭受偏頭痛的困擾。

5-羥色胺(5-HT)家族受體是偏頭痛、抑郁症、精神分裂症等中樞神經疾病的重要靶點。其中,5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F三種亞型與偏頭痛的治療密切相關。

徐華強在接受《中國科學報》採訪時表示,5-羥色胺在人體大腦中參與記憶、情緒、食欲、睡眠等多種基本生理功能的調節。“5-羥色胺分子作為一種化學信號,幫助神經元和神經元之間的訊息傳遞,而5-羥色胺受體就像信號接收器,當接收到5-羥色胺信號以後,它自身會發生結構改變,這種改變就像打開了一個開關,能開啟細胞的一系列功能。”

多年以來,靶向5-HT1B/1D的激動劑曲普坦類藥物被廣汎用於偏頭痛的治療。然而,該類藥物的血管收縮特性給患有冠心病、腦血管疾病或高血壓病史的患者帶來了一定的治療風險。

隨著拉米替坦的批准,5-HT1F作為極具前景的抗偏頭痛靶點,對其結構、功能以及選擇性藥物的作用機制的研究具有重要意義。

5-HT1F屬於5-HT1亞家族成員,但在同源性和配體激活效應上與該亞家族的其它亞型差別相對較大,這也使得5-HT1F成為具有潛力的選擇性抗偏頭痛靶點。

“為了獲得高質量的複合物結構,必須經過一系列複雜提純過程,來獲得足夠量的、高純度、穩定性好的樣品。但與此前解析結構的複合物蛋白不同,5-HT1F受體-G蛋白複合物更難獲得達到要求的樣品。”徐華強告訴記者。

不僅如此,5-HT1F受體-G蛋白複合物表達量低和複合物組裝不穩定的特點也為冷凍樣品的制備和結構解析帶來了很多困難。

通過對純化、冷凍制樣和數據處理等條件的摸索,徐華強團隊最終突破了5-HT1F受體-G蛋白複合物表達量低、複合物組裝不穩定的技術瓶頸,獲得高質量的複合物結構。研究表明,5-HT1F受體的胞外區附近結構相對其他5-HT亞型受體具有顯著的構象變化,這也是藥物拉米替坦能夠高選擇性結合5-HT1F受體的結構基礎。

“目前5-羥色胺受體家族還有多個亞型的結構尚未解析,這些受體發揮著各自不同的生理功能,接下來,我們將繼續對這些5-羥色胺受體進行研究,並系統性地探究不同的5-羥色胺受體之間的特點和關聯,為靶向5-羥色胺受體的藥物研發提供基礎。”徐華強表示。http://t.cn/A6fmTj0k

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