【驚!環狀RNA有超過97%都來自於剪接錯誤[吃驚]】7月27日,Cell Reports在線發表了上海交通大學Bio-X研究院PI胥川博士和美國密西根大學張建之教授關於哺乳動物環狀RNA的研究http://t.cn/A6fFal9F 。該研究給出了一系列證據表明環狀RNA大部分源自於剪接錯誤,並估算出超過97%環狀RNA是無用甚至有害的。他們因此認為絕大多數環狀RNA是垃圾RNA。

環狀RNA是剪接機器通過反向剪接(back splicing)將外顯子的3'端連接到上遊外顯子的5'端形成的封閉環狀RNA結構(如下圖)。與線性順向剪接(linear splicing)所產生的線性RNA不同,環狀RNA分子沒有5'和3'端,因而不受RNA外切酶影響,穩定性高。大多數環狀RNA是非編碼 RNA ,它的產生、調控、功能、降解等都是目前研究的熱點。

作者針對目前環狀RNA研究領域的“適應性”觀點—環狀RNA普遍具有功能,提出了與之對立的“分子錯誤”假說,認為:環狀RNA多數源自於RNA剪接錯誤,因此普遍不具有功能。該假說有諸多推斷,包括(1) 形成環狀RNA的反向剪接在RNA剪接中占比低;(2) 反向剪接在剪接程度高的基因中發生率更低;(3) 同一個基因在剪接程度高的組織中反向剪接率更低;(4) 反向剪接的保守性低;(5) 剪接信號的保守性與反向剪接量沒有相關性;(6) 有效種群大的物種,反向剪接率更低。作者圍繞產生環狀RNA的反向剪接,分析了人類、恒河猴和小鼠的11個組織的RNA-seq數據,發現結果與“分子錯誤”假說的推斷一致(如下圖)。

作者為了估算有害反向剪接的比例,假設高剪接基因中的反向剪接是經曆自然選擇後剩下的,因此主要為非有害的反向剪接(ND);而目前觀察到的基因反向剪接中同時存在有害和非有害的反向剪接(T)。通過公式,有害剪接比例Odel = (T-ND)/T=1-ND/T,估算出觀察到的反向剪接中有害的比例為>97%。

該研究表明環狀RNA大部分來自於剪接錯誤,因此它們多數應是垃圾RNA。這與少數環狀RNA被證實具有功能的事實並不矛盾。目前很多研究都嘗試尋找環狀RNA的功能,然而該研究結果意味著這些嘗試大多會是徒勞,因為絕大多數環狀RNA並沒有功能。

該研究與作者之前一些列研究 (包括基因可變轉錄起始和終止、RNA合成和轉錄後修飾、可變翻譯起始和終止、翻譯的延伸和翻譯後修飾)的結論一致,說明基因的轉錄與翻譯易出錯,細胞內的分子過程並不是大多數人認為的那樣完美無缺。了解這一生物的特徵會為我們理解許多生命現象帶來啟示與幫助。

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