【快速抗抑郁新藥關鍵分子機制破解】日前,中科院腦科學與智能技術卓越創新中心(神經科學研究所)竺淑佳研究組與中科院上海藥物研究所羅成研究組合作,揭示了快速抗抑郁新藥的關鍵分子機制,為靶向NMDA受體設計新型抗抑郁藥的研發提供了重要基礎。7月28日,《自然》在線發表了這項研究成果http://t.cn/A6fDjqUs

氯胺酮是快速起效的新型抗抑郁藥,但其有造成分離性幻覺等副作用,並有作為娛樂性毒品被濫用的風險。因此,研發副作用更小且能快速起效的新型抗抑郁藥,一直是科學家努力的方向。

在這項研究中,竺淑佳團隊聚焦於成年哺乳動物腦內表達最豐富的兩種NMDA受體GluN1-GluN2A和GluN1-GluN2B亞型,前期利用真核細胞表達系統進行了大量蛋白表達與純化的條件摸索。在得到穩定的NMDA受體蛋白後,研究人員解析了氯胺酮結合的人源GluN1-GluN2A和GluN1-GluN2B亞型NMDA受體的三維結構。

“我們團隊鑒定了GluN1-N616及GluN2A-L642(同源GluN2B-L643)是參與氯胺酮結合的關鍵氨基酸。這兩個位點的突變會顯著影響氯胺酮抑制NMDA受體通道活性的效力,有力證明了這兩個關鍵氨基酸在氯胺酮抑制通道活性過程中發揮重要作用。”竺淑佳說。

為進一步解析受體與氯胺酮之間的相互作用,羅成研究組進行了分子動力學模擬。模擬結果發現,GluN2A-L642對氯胺酮結合能的貢獻最大,其疏水側鏈可與氯胺酮形成疏水作用,同時發現GluN1-N616會與氯胺酮形成氫鍵作用。此外,研究人員還進一步探討了手性異構體R—氯胺酮和S—氯胺酮在結合和分子機制上的相同點和差異點。http://t.cn/A6IzIXIp

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