【讓神奇蘑菇“改邪歸正”,#科學家研制出新型快速抗抑郁化合物#】1月28日,《科學》發表中科院分子細胞科學卓越創新中心(生物化學與細胞生物學研究所)研究員汪勝團隊和上海科技大學iHuman研究所程建軍團隊的合作研究成果http://t.cn/A6icCzqX 。研究人員設計出以致幻劑靶點結構為導向的新型快速抗抑郁化合物,這為研制新一代非致幻快速長效抗抑郁藥物指明了方向。

抑郁症是種常見心理疾病,患者往往表現出情緒低落、意志消沉,嚴重者甚至產生自殺傾向。世界衛生組織(WHO)2019年的統計數據顯示,全球有超過3.5億抑郁症患者,近十年來患者增長約18%,其中我國患抑郁症人數超過9500萬。

有數據表明,近半自殺行為發生在抑郁症患者中。但目前市售的傳統抗抑郁藥物需要長達數周甚至數月後才能起效,且對三分之一的重度抑郁症患者病情無改善作用。因此,研發安全有效的抗抑郁症新型藥物尤為重要。

近年來,致幻劑在抑郁症治療方面展現了一定的潛能。2019年,從“神奇蘑菇”中提取的一類天然致幻劑——裸蓋菇素(Psilocybin)被美國食品藥品監督管理局認定為治療重度抑郁症和藥物抵抗性抑郁症的重要方法。二期臨床研究結果表明,裸蓋菇素在一天內可以極大改善抑郁症患者的症狀,且效果可持續3個月以上。

“但致幻劑的副作用極大限制了它們的臨床應用。”汪勝對《中國科學報》說,“因此,科學家一直在尋找非致幻,且能快速起效的新型抗抑郁藥物。”

汪勝解釋說,裸蓋菇素在人體內被代謝為脫磷酸裸蓋菇素(Psilocin),進一步與血清素2A受體結合發揮作用。研究人員通過結構解析發現,脫磷酸裸蓋菇素除了先前預測的與血清素2A受體的經典結合模式之外,存在另一種受脂質調控的結合模式,而第二種結合模式,對激動劑偏好性激活血清素2A受體下遊β-arrestin信號至關重要。

進一步實驗結果表明,血清素2A受體的G蛋白和β-arrestin兩條下遊信號通路的激活效率與致幻劑的致幻效果密切相關。

“這表明,經典結合模式是裸蓋菇素致幻效果的關鍵。第二種結合模式是其起到治療效果的關鍵。”汪勝說。

基於第二種結合模式,研究設計並合成了系列血清素2A受體β-arrestin信號的偏好性激動劑。小鼠行為學研究表明,該化合物在小鼠實驗中不產生明顯致幻作用,但其有與致幻劑相似的抗抑郁作用。

該研究深入闡明了致幻劑分子的作用機制,為開發新型快速、長效抗抑郁藥物設計提供了重要思路,為非致幻受體激動劑的設計提供了重要的指導作用。

“需要指出的是,化合物並不等同於藥品。” 汪勝說,“科研人員還需要進行大量的實驗驗證,並在長效性方面進行更深入的研究,爭取早日使其成為造福患者的藥品。”http://t.cn/A6icCzqJ

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